Desarrollan estrategia para combatir la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal de origen genético en Mayo Clinic

Un equipo de investigadores de la Clínica Mayo y del Instituto de Investigación Scripps, en Florida, han desarrollado una nueva estrategia terapéutica para combatir el factor de riesgo genético más común en el trastorno neurodegenerativo denominado esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) y en la demencia frontotemporal (DFT). En la edición del 14 de agosto de Neuron, también informan el descubrimiento de un biomarcador potencial para monitorear la progresión de la enfermedad y la eficacia de las terapias.
Los científicos desarrollaron un fármaco de molécula pequeña para prevenir procesos celulares anormales causados por una mutación en el gen C9ORF72. Los hallazgos surgen poco después de descubrimientos previos, hechos por investigadores de la Clínica Mayo, que indican que la mutación C9ORF72 produce una secuencia genética repetitiva inusual que causa la acumulación de ARN anormal en las células del cerebro y la médula espinal.

Mientras que agregados proteicos tóxicos han sido, por largo tiempo, involucrados en la neurodegeneración, esta nueva estrategia apunta al ARN anormal que se forma antes que las proteínas tóxicas en los trastornos relacionados con el C9ORF72 (c9DFT/ELA).

“Nuestro estudio muestra que el ARN tóxico producido en las personas que tienen la mutación c9DFT/ELA es, de hecho, un objetivo viable de drogas", dice el co-investigador principal del estudio, Leonard Petrucelli, Ph.D., neurocientífico molecular de la Clínica Mayo en Florida.
 


El compuesto, que se ensayó en modelos de cultivo celular de c9DFT/ELA, se adhirió y bloqueó la capacidad del ARN de interactuar con otras proteínas clave, evitando así la formación de grumos de ARN tóxicos y "proteínas c9RAN", que resulta de un proceso llamado desplazamiento (traslación) de repetición asociada no-ATG (RAN).

Los investigadores también descubrieron que las proteínas c9RAN producidas por el ARN anormal pueden ser medidas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA. Ellos están ahora evaluando si estas proteínas están también presentes en el líquido cefalorraquídeo de personas con diagnóstico de DFT.

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Aunque la esclerosis lateral amiotrófica afecta principalmente a las neuronas motoras derivando en problemas de movilidad, del habla, de la deglución y de la función respiratoria, y la demencia frontotemporal afecta a zonas del cerebro que apoyan en la función cognitiva superior, algunos pacientes tienen síntomas de ambos trastornos. “El desarrollo de un biomarcador de fácil acceso para la mutación c9DFT/ELA puede ayudar no sólo en el diagnóstico de estos trastornos y permitir el monitoreo de la evolución de la enfermedad en los pacientes, sino que podría proporcionar una forma más directa de evaluar la respuesta a los tratamientos experimentales”, explica el Doctor Kevin Boylan, MD, co-autor y director médico del Centro de ELA de Mayo Jacksonville, el único Centro de Excelencia Certificado en ELA en la Florida.

Dr. Kevin Boylan

Por ejemplo, una disminución en los niveles de proteínas c9RAN en respuesta al tratamiento sugiere que un fármaco está teniendo un efecto deseado. “El potencial de este descubrimiento de biomarcadores es muy emocionante, incluso si estamos en los primeros días de desarrollo de un test de este tipo”, agrega el profesional.

Dado que la esclerosis lateral amiotrófica es generalmente fatal en un plazo de dos a cinco años después del diagnóstico, y que actualmente no existe un tratamiento eficaz para la DFT, estos emblemáticos hallazgos ofrecen la posibilidad tanto de un mejor diagnóstico y tratamiento para hasta un 40% de todos los pacientes con ELA familiar y de hasta un 25% en los pacientes con DFT familiar, aclara el Dr. Boylan.
 

Uno de los aspectos más interesantes de estos estudios ha sido, en mi opinión, la constante colaboración de nuestros institutos de biociencias de La Florida — Scripps y Mayo.

Nuestra colectiva experiencia biológica y química hizo posible esta investigación”, agrega el otro co- investigador principal, Mathew Disney, Ph.D., profesor de química en el Scripps Florida. El Doctor Disney y su grupo estudiaron la estructura del ARN resultante de la mutación C9ORF72 y, a continuación, diseñaron las pequeñas moléculas principales. El equipo de Mayo desarrolló los modelos de células derivadas del paciente para probar en ellos los compuestos. Ambos equipos trabajaron juntos para mostrar que el modo de acción del agente principal fue apuntar directamente al ARN tóxico.

El estudio fue financiado, en gran parte, por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud/ Instituto Nacional de Salud para Adultos Mayores (01GM097455, R01AG026251, P50AG016574); los Institutos Nacionales de Salud / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R21NS074121, R21NS079807, R21NS084528, R01NS088689, R01NS063964, R01NS077402, R01NS050557, ARRA Premio RC2-NS070-342, P01NS084974); el Instituto Nacional de Servicios de Salud Ambiental (R01 ES20395); y el Departamento de Defensa (ALSRP AL130125).

Viene de: Nota de Prensa